新加坡抗癌药工艺专利终局判决 —— 一专利有效、一专利无效，原研侵权主张全部落空
写在前面（全文约3700字）
在生物医药知识产权赛道，活性成分产品专利到期后，工艺专利成为原研药企核心护城河，而硼替佐米（万珂）作为多发性骨髓瘤核心靶向药，其上下游专利诉讼长期是东南亚医药IP标杆。本案是新加坡高等法院完整审理的硼替佐米双工艺专利侵权、有效性复合诉讼，串联专利链接监管前置程序、独占许可诉讼主体资格、工艺专利举证责任倒置、创造性四步法全维度裁判规则。
本案极具实务参考价值：一是明确分销权不等于专利独占许可诉权，无书面独占许可文件的境内经销商无独立诉讼资格；二是细化新加坡《专利法》第68条工艺专利举证责任倒置双门槛，原研仅靠产物纯度推论不足以转移举证义务；三是划定合成路线类工艺专利创造性裁判尺度，收敛合成思路属本领域常规改良则直接丧失专利稳定性；四是区分专利链接申报义务与实体侵权判定两套独立标准。
一、案件基础背景与前置关联程序
1.案件当事人
- **原告1——Millennium
Pharmaceuticals（千禧制药）：**两项硼替佐米工艺专利SG 322、SG 29P登记专利权人，原研药Velcade权利人；
- 原告2——强生新加坡公司：Velcade新加坡独家经销商，主张专利独占被许可人身份，共同提起侵权诉讼；
- **被告——Zyfas
Medical：**新加坡医药分销合伙企业，代理印度仿制药企DRL的硼替佐米仿制药Myborte，向新加坡公立医院供货；
- 涉案仿制药原料生产商：Dr Reddy’s Laboratories（DRL）。
新加坡硼替佐米专利侵权案当事人关系图，图片来源：天巡微小
2.两项涉案工艺专利核心内容
- **SG 151322（以下简称“SG
322”，2012授权）：**改良Matteson同系化反应工艺，核心创新为采用低水混溶性醚溶剂（MTBE）作为反应主体，大幅抑制反应过程差向异构杂质生成，覆盖39项主张权利要求；
- **SG 10201600029P（以下简称“SG
29P”，2018授权）：**硼替佐米大规模收敛合成路线专利，主张分段耦合中间体替代线性合成，简化工业化生产，共计5项被主张权利要求。
两项涉案工艺专利（SG 322 & SG 29P）核心技术解析与保护范围对比图，图片来源：天巡微小
双方无争议事实：硼替佐米产品化合物专利在新加坡已到期，本案全部争议仅聚焦原料药合成方法专利，不涉及产品保护。
- 前置监管诉讼（关联\[2020\] SGCA 84）
Zyfas向新加坡卫生科学局（HSA）申报仿制药注册时，申报材料未披露千禧制药持有的两项工艺专利，主张仅需披露产品专利，工艺专利无需申报。千禧提起宣告之诉，一审、新加坡上诉法院均驳回Zyfas观点，明确新加坡专利链接制度覆盖全部产品相关工艺专利，仿制药企业申报必须完整披露境内有效工艺专利。但监管层面申报瑕疵，不直接等同于实体侵权成立，二者分属行政合规、民事侵权两套独立裁判体系，本次\[2023\] SGHC 360为实体专利有效性与侵权终局审理。
- 诉讼起源与程序沿革
2019年7月Zyfas仿制药Myborte获HSA上市批准，千禧发律师函主张工艺专利侵权；Zyfas回函称DRL生产未使用MTBE溶剂、不满足SG 322保护范围，且合成路线不属于SG 29P收敛工艺，同时提出可提供完整生产工艺文件、开放工厂核查，但千禧未跟进。
2019年8月千禧提起侵权本诉，Zyfas同步反诉请求两项专利全部撤销；案件采用分阶段审理模式，本次判决仅处理权利有效性、侵权责任实体问题，诉讼费另行裁定。审理期间双方申请临时禁令、撤销禁令、剔除诉请等多轮附属程序，庭审于2021年10完成，2023年12月29日法官出具保留判决。
医药专利侵权诉讼（千禧 vs Zyfas）核心争议与程序进展图，图片来源：天巡微小
二、四大核心前置程序争议裁判要点
争议1：强生新加坡是否具备诉讼主体资格（独占许可资格认定）
千禧主张强生为专利独占被许可人，依据《专利法》第74条可共同起诉侵权。法院逐项否定：
1) 庭审交叉询问中强生法务明确自认，无书面独占许可协议、无任何文件证明其取得专利实施排他权利，仅拥有药品分销资质；
2) 产品上市备案信息仅能证明经销商身份，无法推导专利独占实施许可；
3) 即便母公司Janssen拥有海外许可，无境内权利流转书面证据，无法及于新加坡区域专利；
4) 补充规则：未登记独占许可，即便胜诉也无法主张损害赔偿。
裁判结论：强生新加坡无本案诉讼主体资格，全部诉请驳回，仅专利权人千禧独立享有本案诉讼权利。
争议2：SG 322专利12号权利要求笔误是否导致公开不充分
被告抗辩SG322权利要求12引用不存在的7 (d)项，说明书存在重大瑕疵，应因公开不足撤销。
法官适用新加坡专利充分披露裁判标准：本领域技术人员结合完整说明书、前后权利要求可直接判定为排版笔误，实际指向11 (d)，无需额外创造性解读，不属于无法实施的披露缺陷，该抗辩不成立。
争议3：工艺专利举证责任倒置适用边界（《专利法》第68条）
新加坡专利举证一般规则：原告需举证被告落入专利保护范围；仅满足两项并列条件，举证责任才转移至被告：
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1) 产品非全新产品（硼替佐米为公知原料药，适用第二项分支）；
2) 存在重大可能性被告使用专利工艺，且专利权人已穷尽合理手段无法获取对方生产流程。千禧主张DRL产物高纯度只能通过SG322低水混溶剂工艺实现，应当倒置举证。
法院逐项驳回：
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1) DRL完整提交生产记录，明确全程采用THF（水互溶溶剂），未使用MTBE；
2) 千禧拥有多次核查机会：2019年对方即主动开放工艺文件，2021年再次邀约印度工厂实地核查，千禧以疫情为由拒绝，未穷尽合理调查手段；
3) 仅靠产物纯度、反应参数近似不能形成“高度盖然性侵权推定”，现有文献证明无水THF配合严格水分控制，同样可实现同等低差向异构纯度。
裁判结论：举证责任不发生转移，千禧需自行举证Zyfas/DRL落入专利保护范围。
争议4：专家证人与法庭技术评估人采信规则
本案涉及有机合成、药物工艺高度专业技术事实，法庭聘任化工工艺专家作为技术评估人辅助审理。法官明确采信标准：
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1) 不单独以一方专家意见定案，需结合专利原文、现有技术文献、被告完整生产记录交叉印证；
2) 原告专家仅从产物结果反向推定工艺存在逻辑漏洞，被告专家结合完整生产步骤的客观描述更贴合证据链，法庭予以优先采信。
千禧制药诉Zyfas案四大核心前置程序争议裁判要点，图片来源：天巡微小
三、两项专利有效性核心裁判
（一）SG 322：部分权利要求具备新颖性与创造性，整体专利维持有效
新颖性审查
现有技术US309、WO266仅宽泛列举醚类溶剂，未限70%以上低水混溶剂+20%以内共溶剂的反应配比组合；虽单一MTBE溶剂属于现有技术可替代选项，但权利要求1 (b)(ii)溶剂混合体系、比例限定未被任何现有技术完整披露，满足新颖性。仅单一低混溶剂的1 (b)(i)方案因现有技术提示丧失新颖，但二者为并列可选技术方案，不影响其余权利要求效力。
创造性审查
采用Windsurfing四步法判断：本领域技术人员结合US309、Matteson文献，仅知晓低混溶剂可降低杂质，但无文献提示“高比例低混溶剂+少量配位共溶剂”组合方案，无法通过常规实验轻易得到，不存在技术偏见阻碍该改良思路，具备创造性。
最终效力判定：SG322整体维持专利权有效，仅单一纯低混溶剂分支权利要求存在瑕疵，其余39项主张权利要求全部稳定。
（二）SG 29P：独立权利要求1缺乏创造性，整体专利应予撤销
被告提交WO506、WO507、US079等多份在先专利作为现有技术，法庭逐项比对：
1) 现有技术已公开硼系中间体收敛耦合合成通用思路，与SG29P核心两步耦合工艺框架完全一致；
2) 硼替佐米母核结构、反应官能团与现有技术同类化合物高度近似，本领域技术有合理预期可将收敛路线迁移至硼替佐米合成；
3) 虽文献提及线性合成，但收敛合成属于有机多肽、硼酸类化合物通用常规改良路径，仅属于常规车间优化，不存在克服行业固有技术偏见的技术突破；
4) 从属权利要求全部依附独立权利要求1，母权要求无效后全部失去保护基础。
裁判结论：SG29P因独立权利要求1不具备创造性，整体专利撤销，千禧基于该专利的全部侵权主张不予支持。
四、SG322侵权判定核心结论（专利有效但不构成侵权）
本案核心侵权争议聚焦DRL生产体系是否落入SG322保护范围：
- SG322核心保护门槛：反应体系中至少70%体积低水混溶性醚溶剂（MTBE）；
- DRL全套生产记录、原料质检报告、车间操作流程均证明，全程使用四氢呋喃THF（水完全互溶溶剂），未使用MTBE；
- 千禧抗辩DRL水分控制、氯化锌投料比例与专利近似，但法官明确：专利保护客体是溶剂体系工艺，催化剂用量、水分管控仅配套优化参数，不构成等同侵权；
- 不存在间接侵权、诱导侵权事实，Zyfas仅分销成品，未参与任何原料药合成步骤。
终局侵权裁判：SG322虽合法有效，但被告产品生产工艺未落入其保护范围，千禧全部侵权诉请驳回，Zyfas无需承担停止侵权、销毁库存、损害赔偿等任何民事责任。
五、配套程序性裁判事项
- 双方本诉、反诉诉讼费整体由千禧制药承担，仅少量仲裁、文书成本按比例分摊；
- 此前授予的临时禁令当庭解除，Zyfas可正常分销Myborte仿制药；
针对SG29P的撤销反诉请求全部支持，新加坡知识产权局需依判决完成专利撤销登记。
结语
本案作为新加坡药品工艺专利标志性判决，从监管、实体有效性、侵权举证三层构建东南亚医药知识产权实操标准，释放四大核心行业启示：
- 仿制药注册合规红线不可突破：新加坡专利链接制度覆盖全部原料药合成工艺专利，即便产品专利过期，申报时必须完整披露有效工艺专利，隐瞒将直接触发监管诉讼与上市阻滞；
- 工艺专利维权举证难度极高：原研药企无法仅凭药品纯度、理论工艺推导适用举证责任倒置，必须主动实地勘验、调取对方生产记录，拒绝对方勘验邀请将直接丧失举证优势；
- 医药合成专利创造性评判从严：仅路线微调、已知溶剂常规替换很难获得创造性支持，需锁定精准配比、特定反应条件等无法被现有技术轻易推导的核心改进点布局权利要求；
- 分销≠专利独占许可：仅拥有成品销售资质的区域经销商，不具备独立专利诉讼主体资格，原研药企出海布局时需单独签署、备案专利独占授权协议，留存完整权属文件。
案件案号：\[2023\] SGHC 360
参考链接：<https://www.elitigation.sg/gdviewer/s/2023_SGHC_360>
留言区问题：本案判决后，原研药企出海布局工艺专利维权最关键的准备工作是？
A. 签订并备案书面专利独占许可文件，明确经销商诉权
B. 仅依靠药品成品纯度反向推定对手工艺侵权
C. 简化专利权利要求，宽泛保护合成路线框架？
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—— 转载自 SpaceMV问道公众号，署名：SpaceMV问道